Kontrolle der Fetts?ure-Synthase

Max-Planck-Forscher entdecken Protein, das die Fetts?ure-Synthase reguliert

11. M?rz 2020

Keine andere Infektionskrankheit t?tet mehr Menschen als die Tuberkulose. Sie wird durch Mykobakterien ausgel?st, die überwiegend die Lunge aber auch fast jedes Organ befallen k?nnen. Um die Erreger zu bek?mpfen, ist die Fetts?ure-Fabrik des Bakteriums ein wichtiger Ansatzpunkt. Die Fetts?ure-Synthase, kurz FAS, gilt als eine der komplexesten zellul?ren Maschinen. Ein Team um Holger Stark und Ashwin Chari vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie hat jetzt erstmals ein Protein entdeckt, das die Arbeit der FAS reguliert. Dies er?ffnet in der Medizin neue M?glichkeiten, Wirkstoffe insbesondere gegen Tuberkulose zu entwickeln. Für die Biotechnologie wiederum bietet es Chancen auf ma?geschneiderte Fetts?ure-Synthasen, die Produkte herstellen, die bisher unter anderem aus Erd?l gewonnen werden.

Fetts?ure-Fabriken sind für Lebewesen unverzichtbar – ebenso wie die von ihnen produzierten, oft als Dickmacher verschrienen Fetts?uren. Letztere dienen als Energiespeicher, Baumaterial für biologische Membranen oder zellul?re Botenstoffe. In Hefepilzen und h?heren Organismen besteht die FAS aus einem gro?en Komplex unterschiedlicher Enzyme. In Bakterien übernehmen einzelne Enzyme die gleichen Aufgaben. 

Auch wenn die Architektur der FAS in Organismen sehr unterschiedlich ist, sind die an der Fetts?ure-Herstellung beteiligten Enzyme strukturell sehr ?hnlich. Dies gilt besonders für die FAS-Enzyme aus Hefepilzen und Tuberkulose-ErregernErkenntnisse über die Hefepilz-FAS lassen sich daher direkt auf die bakterielle Fetts?ure-Fabrik übertragen. Letztere ist ein wichtiger Ansatzpunkt im Kampf gegen die Infektionskrankheit: Hemmt man die Mycobakterien-FAS gezielt, kann man die Vermehrung des Erregers stoppen – und das, ohne die Fetts?ure-Fabrik in menschlichen Zellen zu beeintr?chtigen, da sich beide in ihrer dreidimensionalen Architektur hinreichend unterscheiden. 

Shuttle durch die Fetts?ure-Fabrik

In Hefepilzen hat die FAS die Form einer Tonne und besteht aus zwei Kuppeln, die insgesamt sechs Reaktionskammern umfassen. Genau wie ihr Pendant beim Menschen bildet sie in sieben einzelnen Reaktionsschritten aus verschiedenen Molekülgruppen Fetts?uren, vor allem Palmitins?ure. Jeden dieser Schritte katalysiert ein eigenes Enzym an einer anderen Stelle der Fetts?urefabrik; die Fetts?uren müssen daher innerhalb der FAS von einem Enzym zum n?chsten transportiert werden. Diese Aufgabe übernimmt ein molekulares Shuttle, das sogenannte Acyl-Carrier-Protein (ACP). ?Uns hat vor allem interessiert, wie dieser Transport durch das verschlungene Labyrinth der FAS-Reaktionskammern von einem Enzym zum n?chsten funktioniert“, sagt Projektleiter Chari. 

Tats?chlich waren sechs Jahre Arbeit und zwei Doktorarbeiten n?tig, um diese Frage zu beantworten – die Ergebnisse hielten für die Forscher eine gro?e überraschung bereit. Doktorand Kashish Singh erinnert sich noch gut an die Schrecksekunde, als sie die ersten Ergebnisse Chari pr?sentierten: ?Ashwin sah sofort, dass unsere aufgereinigte FAS einen Baustein zu viel enthielt.“ Sein Kollege Benjamin Graf erg?nzt: ?Unser erster Gedanke war, dass die Probe verunreinigt ist und alles umsonst war.“ 

Erster Regulator der Fetts?ure-Synthase

Doch Chari interpretierte das Ergebnis seiner Doktoranden anders: Was, wenn der Baustein gar keine Verunreinigung ist, sondern ein bisher unbekannter, fester Bestandteil der FAS? Nach zwei weiteren Jahren harter Arbeit war klar: Der Baustein geh?rt tats?chlich zur FAS. Die G?ttinger Forscher gaben ihm den Namen Gamma-Untereinheit. ?Bei den bisher eingesetzten deutlich harscheren Aufreinigungsmethoden wurde diese vermutlich immer von der FAS abgetrennt und ausgewaschen – so wurde die Gamma-Untereinheit in den vielen Jahrzehnten, die man die FAS bereits erforscht, übersehen“, sagt Chari. 

Die n?chste Herausforderung für die Doktoranden war es nun, die dreidimensionalen Strukturen der FAS mit und ohne Gamma-Untereinheit aufzukl?ren, um herauszufinden, welche Funktion dieser Baustein hat. Dazu haben Graf und Singh R?ntgenstrukturanalysen mit der Kryo-Elektronenmikroskopie kombiniert. ?Die langwierigen Experimente haben sich ausgezahlt. Wir konnten nachweisen, dass die Gamma-Untereinheit unentbehrlich ist, damit die Fetts?ureproduktion starten kann und die Fetts?uren von einem Enzym zum n?chsten transportiert werden. Die Untereinheit bringt die Fetts?urefabrik zun?chst in die Startposition. Erst dann kann die FAS mit der Fetts?ureproduktion beginnen. Und sie weist dem mit Fetts?uren beladenen ACP-Shuttle den Weg von einem Enzym zum n?chsten. Dabei ver?ndert sie die FAS-Struktur derart, dass der Weg für das Shuttle viel kürzer wird“, erkl?rt Max-Planck-Direktor Stark.  

Nutzen für die Medizin und Biotechnologie 

Dass Forscher erstmals verstehen, wie die Arbeit der FAS gesteuert wird, ist ein wichtiger Durchbruch in der Erforschung der Fetts?ure-Synthase. ?Unsere Erkenntnisse er?ffnen neue M?glichkeiten, die FAS in Hefen enzymatisch zu ver?ndern oder zukünftig neue Wirkstoffe zu entwickeln, die die Fetts?ure-Fabrik beim Tuberkulose-Erreger hemmen. Dies k?nnte die FAS zu einem noch besseren Ansatzpunkt im Kampf gegen diese Infektionskrankheit machen“, erkl?rt Chari. Neue Therapieans?tze sind umso wichtiger, da zunehmend mehr resistente Tuberkulose-Erreger auftreten. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation erkranken weltweit j?hrlich rund neun Millionen Menschen an Tuberkulose, etwa 1,4 Millionen sterben jedes Jahr an den Folgen der Krankheit. 

Die verbesserten Methoden der G?ttinger Forscher k?nnten auch bei der FAS in menschlichen Zellen neue Erkenntnisse bringen, die sich m?glicherweise im Kampf gegen Krebs einsetzen lie?en. Denn Krebszellen ben?tigen für ihr rasantes Wachstum viel Energie. Viele Tumorarten haben dafür weit mehr Fetts?urefabriken als normale K?rperzellen. Indem man ihre Fetts?ureproduktion drosselt, k?nnte man auch die Vermehrung der Krebszellen hemmen. 

 Weitere wichtige Anwendungen sehen die Forscher um Stark und Chari in der Biotechnologie. Fetts?uren sind Bestandteil von Kosmetika, Seifen und Aromastoffen, aber auch in pharmazeutischen Wirkstoffen und Biokraftstoffen enthalten. Für die Forscher bieten sich Chancen, Fetts?uren nachhaltiger zu produzieren: ?Bisher werden die dafür ben?tigten Fetts?uren vor allem chemisch aus Erd?l hergestellt oder aufw?ndig aus ?lhaltigen Pflanzen extrahiert. Hefezellen mit ma?geschneiderten Fetts?ure-Fabriken k?nnten Fetts?uren mit den gewünschten Eigenschaften herstellen. Diese k?nnten zukünftig fossile Energietr?ger ersetzen“, berichtet Chari.

cr

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