Wie das Coronavirus sein Erbgut vermehrt

Max-Planck-Forscher entschlüsseln die Struktur der viralen Kopiermaschine

Wenn sich ein Mensch mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 infiziert, vermehrt sich der Erreger in dessen Zellen rasend schnell. Dazu muss das Virus sein Erbgut, das aus einem langen RNA-Strang besteht, vervielf?ltigen. Diese Aufgabe übernimmt die virale ?Kopiermaschine“, Polymerase genannt. Forscher um Patrick Cramer vom G?ttinger Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie haben jetzt die r?umliche Struktur der Corona-Polymerase entschlüsselt. Damit l?sst sich erforschen, wie antivirale Substanzen wirken, die die Polymerase blockieren. Eine von ihnen ist der Hoffnungstr?ger Remdesivir. Au?erdem k?nnen neue Wirkstoffkandidaten gesucht werden.

Die Polymerase des neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 vervielf?ltigt das Erbgut (blau und rot) des Erregers.

?Im Angesicht der derzeitigen Pandemie wollten wir helfen“, sagt Max-Planck-Direktor Cramer. ?Wir verfügen über umfassende Erfahrung, Polymerasen zu untersuchen.“ So lag das Forschungsthema für die Wissenschaftler auf der Hand.

?Das überraschendste für uns war, dass der Aufbau der Coronavirus-Kopiermaschine aus der Reihe f?llt, denn sie unterscheidet sich von anderen Polymerase-Strukturen“, erkl?rt Hauke HillenDie Corona-Polymerase bindet zwar so an die RNA, wie es auch von anderen Virusarten bekannt ist. Doch diese Polymerase besitzt ein weiteres Element, mit der sie sich an der RNA festklammert, bis sie das Erbgut kopiert hat. Das ist gerade für das Coronavirus wichtig, denn sein Erbgut besteht aus rund 30.000 Bausteinen und ist damit besonders lang, das Kopieren eine echte Mammutaufgabe.

Im Detail verstehen, wie antivirale Substanzen wirken

Zu wissen, wie die Coronavirus-Polymerase Atom für Atom aufgebaut ist, er?ffnet neue M?glichkeiten, den Erreger besser zu verstehen und zu bek?mpfen. Im n?chsten Schritt will das Forscherteam um Cramer im Detail untersuchen, wie antivirale Substanzen die Vermehrung von Coronaviren blockieren. ?Auf Remdesivir, das die Corona-Polymerase direkt blockiert, ruhen viele Hoffnungen. Durch die Polymerase-Struktur k?nnte es m?glich werden, bereits vorhandene Substanzen wie Remdesivir zu optimieren und ihre Wirkung zu verbessern. Doch wir wollen auch nach neuen Substanzen fahnden, die die Virus-Polymerase stoppen k?nnen“, so Cramer. 

Die Erbgut-RNA ist in blau und rot dargestellt.

3D-Ansicht der Polymerase des Coronavirus

Die Erbgut-RNA ist in blau und rot dargestellt.

Ihre Ergebnisse haben die G?ttinger Forscher in einem Manuskript bereits im Internet ver?ffentlicht. ?Wir wollten unsere Erkenntnisse sofort mit der internationalen Forschungsgemeinschaft teilen, denn es muss jetzt, wo wir uns mitten in der Pandemie befinden, besonders schnell gehen,“ berichtet Lucas Farnung, der in Kürze auf eine Professur an die US-amerikanische Harvard University wechseln wird.

Die Corona-Kopiermaschine 100.000-fach vergr??ert

Der Weg hin zur dreidimensionalen Struktur der Corona-Polymerase war steinig. ?Zun?chst mussten wir die Polymerase aus drei gereinigten Proteinen im Reagenzglas nachbauen. Nach einigen Optimierungen war sie schlie?lich funktionsf?hig“, erl?utert Goran Kokic. ?Nur so konnten wir untersuchen, wie sie arbeitet.“ Der Wissenschaftler hatte dazu auf die Schnelle einen speziellen Test etabliert, um die Aktivit?t der Polymerase bestimmen zu k?nnen.

Der ursprüngliche Erbgutstrang ist in blau, der neu produzierte in rot dargestellt.

Die Coronavirus-Polymerase bei der Arbeit

Der ursprüngliche Erbgutstrang ist in blau, der neu produzierte in rot dargestellt.

Im Anschluss untersuchte das Team die Proben im Elektronenmikroskop bei über 100.000-facher Vergr??erung – und zun?chst machte sich Entt?uschung breit: ?Obwohl wir zehn Tage und N?chte rund um die Uhr Bilder aufgenommen hatten, konnten wir keine detaillierten Einblicke in die Struktur gewinnen“, erinnert sich Christian Dienemann, Experte für Elektronenmikroskopie. ?Allerdings sah eine Probe anders aus, irgendwie seltsam. Unser erster Gedanke war, sie zu verwerfen. Glücklicherweise haben wir das nicht getan: Ausgerechnet diese Probe hat uns die hochwertigen Daten geliefert, die wir unbedingt brauchten,“ erkl?rt Dimitry Tegunov, Datenverarbeitungsexperte der Gruppe, der auch die Software programmiert hat, um schnell gro?e Mengen von Bilddaten zu verarbeiten.

Die Entschlüsselung der Polymerase-Struktur soll nicht der letzte Beitrag der G?ttinger Forscher zur Bew?ltigung der Pandemie sein: ?Wir haben auch die sogenannten Helferfaktoren im Visier, die die Virus-RNA so ver?ndern, dass sie durch das menschliche Immunsystem nicht abgebaut werden kann“, so Cramer. ?Und natürlich hoffen wir als Strukturbiologen, weitere Angriffspunkte im Virus zu finden, die mittelfristig neue Therapiestrategien er?ffnen.“ (pc/cr/fk)

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